Neprilysin--老年性痴呆治疗的新线索

摘要：Alzheimer's病(AD)的治疗一直是研究的热点和难点,迄今为止没有找到有效地治疗方法.大多数AD的研究者主要注意在APP裂解形成游离Aβ的酶方面,如果酶活性过强,释放过多的Aβ导致异常的Aβ在脑内沉积.然而,近来一些研究者正从不同方面解决这个问题,寻找一种肽降解酶.假如此酶活性下降也可能导致Aβ堆积,比起Aβ分泌途径,Aβ降解途径的确是一个重要发现.2001年5月25日出版的292(5521)上发表了Nobuhisa Iwata, Jean Marx and Saido等的文章,描述了在小鼠脑中发现一种叫Neprilysin的蛋白酶--自然降解Aβ的酶直接证据,它在清除脑内Aβ过程中可能起着重要作用.在此之前Saido小组证实Neprilysin可能是一个Aβ降解酶,他们发现一个中性的内肽酶--是Aβ的降解主要限速酶.用3H/14C放射标记人型Aβ1-42注入8周的Neprilysin纯合组,杂合组和缺失组小鼠海马内,并分别同时用Neprilysin阻断剂Thiorphan对照观察,然后用HPLC、液闪分析和ELISA等分析了Aβ1-42和降解产物,发现Neprilysin基因与Aβ水平之间的剂量效应.Neprilysin有强的降解Aβ活性,为了观察小鼠降解Aβ肽的能力,敲除了小鼠的Neprilysin基因,发现降解Aβ肽的能力非常低,用正常小鼠与基因敲除小鼠交配,产生的小鼠刚好有一个Neprilysin基因拷贝,这些动物出现的结果介于二者之间.这意味着Neprilysin的活性即使是部分减少(可以随老化引起)也可以使Aβ的升高,其结果是产生AD.Saido还发现,天然Aβ水平在Neprilysin基因敲除小鼠脑中有明显的区域性,由高到低依次是海马,皮层,丘脑/纹状体和小脑,这与人类AD的Aβ在脑中沉积形成老年斑的高低高度相关联.这与Patrick McGeer的发现Neprilysin水平与导致AD的可能性是一致的,他们分析了死于AD病人脑中Neprilysin水平,发现高老年斑区Neprilysin水平低.McGeer总结说:假如你有适当的Neprilysin,你将永远不会有Aβ的聚集.尽管生物化学的证据提示:Neprilysin的缺乏可能导致Aβ,临床病例的研究要解决二个问题:一是Saido称之为首要是建立Neprilysin基因缺失,产生老年斑,终导致AD病的小鼠模型;另一个是找到人类Aβ基因相关的遗传学依据.第二个问题现在有了新的进展,Tanzi小组发现了Neprilysin与人类AD相关的遗传学依据:Neprilysin基因定位在3号染色体上,有5个编码区.Neprilysin脑Aβ水平的基因剂量效应,促使我们考虑它临床应用的可能性.用Aβ降解酶活性上调和Aβ分泌酶活性的下调(如分泌酶抑制剂)的治疗策略,这二种策略可以结合在一起达到大治疗效果.这些研究无疑将给AD的治疗提供了重要的和新的线索,以至于人类终能够驯服AD这个灾难性疾病.